Terapia komórkowa i autyzm

Istnieje długa historia nadużyć autystyczny jednostek przez społeczeństwo w ogóle, a zawód lekarza w szczególności. Steve Silberman w swojej znakomitej książce z 2015 roku Neuroplemiona, dokumentuje nieludzkie i poniżające warunki, w jakich w przeszłości przetrzymywani byli autyści w USA, Niemczech i całym świecie zachodnim. Można było mieć nadzieję, że samo udokumentowanie tych faktów zagwarantuje zaprzestanie takich nadużyć w społeczeństwach, które moglibyśmy uznać za opiekuńcze.

Dlatego też dla naukowców zajmujących się biomedycyną, takich jak ja, szczególnie niewygodne jest to, że nadal wykorzystujemy bezbronnych. Na przykład, najnowsze doniesienia z Wielkiej Brytanii— nie, jak sugerowałbym, najmniej na świecie empatyczny środowisko – wskazują, że niektórzy autyści nadal poddawani są poniżającemu leczeniu i nieodpowiednim, nieczułym terapiom. Waha się rozważyć, jak leczenie wygląda gdzie indziej.

napisałem gdzie indziej leczenia osób bezbronnych za pomocą terapii komórkowych. Nie ma oczywiście bardziej bezbronnej grupy niż dzieci, a szczególnie dzieci autystyczne. Jak zatem powinniśmy rozważyć leczenie dzieci autystycznych terapią komórkami macierzystymi?

Dwie najnowsze publikacje poruszają ten temat. Mój przegląd badań klinicznych terapii komórkowych w leczeniu autyzmu brzmiał: opublikowany w tym tygodniu W Autyzm molekularny. Niemal jednocześnie Geraldine Dawson i jej współpracownicy zgłoszone podczas ich ostatniej próby komórki terapia dla dzieci autystycznych. Wszystkie te badania łącznie pozwalają wyciągnąć dość jasne wnioski. Co najważniejsze, moim zdaniem dalsze kroki są jednoznaczne.

Dawson i zespół z Duke University to jedna z dwóch grup w USA, które przeprowadziły kontrolowane badania kliniczne w tej dziedzinie. Drugi to Michael Chez i współpracownicy w Sacramento. W obu przypadkach badania były uczciwe i dokładne, w miarę możliwości zgodne z odpowiednią praktyką kliniczną i wiernie opisywały wyniki. Obydwa zespoły podały swoim pacjentom komórki macierzyste krwi, albo komórki krwi pępowinowej pobrane od samych pacjentów, albo podobne komórki od innych osób. Następnie przez kolejne miesiące śledzili postęp dzieci autystycznych, szukając poprawy w zakresie objawów behawioralnych.

Takie badania generują mnóstwo danych, a analiza jest złożona, ale podstawowe wyniki są jasne. Zespół Duke'a doszedł do wniosku, że leczenie komórkami macierzystymi „nie wiązało się z poprawą umiejętności socjalizacji ani zmniejszeniem autyzmu objawy.” Badanie w Sacramento dotyczyło przede wszystkim bezpieczeństwa i jego głównym wnioskiem było to, że w rzeczywistości nie było żadnych zabezpieczeń obawy. Jednakże, jeśli chodzi o poprawę wyników behawioralnych, zgadzają się z zespołem Duke'a. Doszli do wniosku, że „nie było żadnych statystycznie istotnych zmian” w wynikach behawioralnych.

Wygląda na to, że terapia nie zadziałała, co nie znaczy, że niczego się nie nauczyliśmy, do tego jeszcze wrócę.

Oprócz pracy tych dwóch zespołów w moim przeglądzie zidentyfikowano 11 innych badań zarejestrowanych w amerykańskim Narodowym Instytucie Zdrowia internetowa baza danych. Niestety, żadne z nich nie było na poziomie dwóch badań amerykańskich. Niektóre najwyraźniej w ogóle nie były próbami. Były to raczej programy „płatne za udział”, w których w dość skandaliczny sposób wykorzystywano rządową stronę internetową jako witrynę internetową pojazd reklamowy. W przeciwieństwie do badań Dawsona i Cheza, we wszystkich 11 przypadkach odnotowano pomyślne wyniki, w niektórych przypadkach wręcz dramatyczne. Jedno z badań wykazało poprawę u 91% pacjentów. Chłopcy, dziewczęta, dzieci i dorośli, prawie wszyscy wyzdrowieli. Czego nie lubić? Cóż, prawie wszystko, jak się okazuje.

Pierwszy problem polega na tym, że żaden z 11 nie był odpowiednio kontrolowany. Większość w ogóle nie próbowała stworzyć grupy kontrolnej, a w jednym przypadku, który to zrobił, kontrola była słaba, ponieważ pacjenci byli całkowicie oddzielną kohortą w oddzielnym szpitalu.

Od dawna wiemy, jak ważne są odpowiednie kontrole w badaniach klinicznych. Aby właściwie ocenić terapię, musi istnieć grupa pacjentów równoważna pod każdym względem, z wyjątkiem tego, że nie otrzymują badanej terapii. Co ważne, żaden pacjent, ani opiekun, ani nawet lekarz nie muszą wiedzieć, do której grupy należy pacjent, ponieważ oczekiwania wpływają na wynik, co nie jest zaskakujące. Wiedzieliśmy o tym od zawsze, ale jedną z zalet badania Dawsona jest to, że wyraźnie skupia uwagę na leczeniu autyzmu. Zgłaszają istotny „efekt oczekiwań”. Części oceny dokonali rodzice pacjentów. Jakakolwiek niewielka poprawa, która mogła nastąpić w wyniku leczenia komórkami, została zniweczona przez poprawę wynikającą po prostu z udziału w badaniu.

Jak zatem mamy potraktować 11 badań bez grupy kontrolnej, w których nie było grupy kontrolnej do porównania i w których wszyscy – lekarze, rodzice, dziadkowie, nawet portier szpitalny wiedział, że te dzieci właśnie przeszły bolesną (w niektórych przypadkach bardzo bolesną) procedurę kliniczną, mając nadzieję na bardziej obiecujący wynik przyszły? To coś zupełnie innego niż dysonans poznawczy czego można było się spodziewać w przypadku wpłacenia znacznych sum pieniędzy za udział. Czy przyjaciele i krewni naprawdę dowiedzą się, że wszystko poszło na marne i że pieniądze zostały zmarnowane?

Pozwólcie, że rozwinę słowo „bardzo bolesne”. Badania Dawsona i Cheza wprowadziły komórki do krwioobiegu. Nie jest to trywialna procedura, ale od lat stosowana w innych okolicznościach i jest stosunkowo bezpieczna.

W dwóch z jedenastu innych badań komórki wstrzyknięto bezpośrednio do kręgosłupa dziecka. Nie potrafię wyrazić, jak niewytłumaczalnie nieodpowiedzialne uważam to za swoje zachowanie. Po pierwsze, jest to ryzykowne. Ten sposób podawania leku jest zwykle zarezerwowany do łagodzenia skrajnego bólu lub do stosowania agresywnej terapii przeciwnowotworowej. Nigdy nie został zatwierdzony do takiego zastosowania.

Nic więc dziwnego, że niektórzy pacjenci odczuwali znaczny dyskomfort w postaci bólu, wymiotów lub bólów kręgosłupa. Niektórzy mieli drgawki. Jak można zaakceptować testowanie terapii o tak niepewnym wyniku?

Po drugie, to nie ma sensu. Gdzie mają się udać komórki i dlaczego? Takie badania zwykle opierałyby się na przedklinicznych danych dotyczących „biodystrybucji”, ale w tym przypadku nie mamy pojęcia, dokąd trafiły komórki ani czy w ogóle przeżyły. Po trzecie, nie jest oczywiste, dlaczego jest to w ogóle konieczne. Jaka hipoteza dotycząca działania komórek wymaga takiego sposobu podawania?

Wróćmy do początku: dlaczego uważamy, że terapia komórkowa może przynieść poprawę w zakresie objawów autyzmu? Kluczowym sposobem działania jest „immunomodulacja”. Istnieje wiele dowodów sugerujących, że brak równowagi w układzie odpornościowym odgrywa rolę w autyzmie. Niektóre dzieci autystyczne mają zaburzony poziom czynników odpornościowych we krwi. Osoby z pewnymi wariantami genetycznymi związanymi z odpowiedzią immunologiczną są bardziej podatne na autyzm. Jak wspomniałam w poprzednim poście, narażenie na czynniki odpornościowe w łonie matki zwiększa ryzyko późniejszego zdiagnozowania u dziecka autyzmu. Wszystko to jest bardzo sugestywne, ale tak naprawdę nie wyłania się jasna hipoteza. Wydaje się, że coś immunologicznego jest nie tak, ale co?

To skłoniło niektórych badaczy do zaproponowania komórek jako terapii. Różne typy komórek mają działanie „immunomodulujące”: regulują inne komórki odpornościowe i mogą działać na różne sposoby, regulując układ odpornościowy. Być może te komórki będą w stanie rozwiązać problem autyzmu, czymkolwiek by on nie był. I rzeczywiście, wydaje się, że niektóre komórki po wstrzyknięciu zwierzętom doświadczalnym z deficytami behawioralnymi podobnymi do tych obserwowanych u ludzi autystycznych, rzeczywiście działają.

Na razie wszystko jest w porządku, ale możesz wyczuć pewien stopień niejasności. Na czym dokładnie polega zaburzenie? Nie trzeba dodawać, że układ odpornościowy jest niezwykle złożony. Istnieje wiele sposobów na wytrącenie go z równowagi. Co według nas tak naprawdę dzieje się nie tak? Czy problem jest przejściowy i powoduje autyzm u płodu lub noworodka, a następnie zanika, czy też występuje u osób autystycznych przez całe życie? Czy dotyczy to wszystkich osób z autyzmem, czy tylko niektórych? Biorąc pod uwagę, że istnieje wiele innych czynników powodujących autyzm — geny i czynniki środowiskowe – możemy sobie wyobrazić, że chodzi o to drugie. W którym przypadku, która podgrupa osób autystycznych ma problem i jak je rozpoznać? Obecnie na żadne z tych pytań nie ma odpowiedzi i dopóki ich nie znajdziemy, terapia komórkowa to strzał w ciemno.

To nie musi tak wyglądać. Na wszystkie te pytania można odpowiedzieć poprzez solidną analizę przedkliniczną. Jeśli występują zaburzenia immunologiczne, powinniśmy być w stanie je precyzyjnie zidentyfikować. To z kolei powinno prowadzić do biomarkera; jakaś kluczowa cząsteczka immunologiczna we krwi lub mózgu osób autystycznych, która wskazuje, że coś jest nie tak. Nasza terapia może być wówczas ukierunkowana na naprawienie tej specyficznej nierównowagi.

Jednym z problemów wszystkich cytowanych powyżej badań jest to, że tak naprawdę nie sprawdzają one hipotezy. Ponieważ nie zidentyfikowali konkretnego zaburzenia równowagi odpornościowej, tak naprawdę nie wiedzą, czy którakolwiek z ich kohorty osób autystycznych go cierpi, czy nie. Nie mają zatem możliwości sprawdzenia, czy komórki faktycznie naprawiły problem immunologiczny, czy nie. Gdyby komórki faktycznie rozwiązały problem immunologiczny, a stan pacjentów nadal nie poprawiał się, naukowcy wiedzieliby, że obszczekają niewłaściwe drzewo. Jednak wobec braku tych informacji badacze nie wiedzą, czy ponieśli porażkę, ponieważ nie udało im się wyleczyć układu odpornościowego brak równowagi — w takim przypadku należy szukać alternatywnego leku — lub jeśli brak równowagi został naprawiony, ale autyzm tak nieporuszony. Negatywny wynik niewiele im mówi.

Jak opisuję w mojej recenzji, w tych badaniach jest o wiele więcej błędów. Same komórki są słabo scharakteryzowane. Protokoły kliniczne są chybione: ile komórek należy wstrzyknąć? W jakim czasie powinno przebiegać badanie? Aby jednak zakończyć pościg, musimy zadać sobie jako społeczność pytanie: czy te badania są etyczne?

Jeśli chodzi o 11, nie mam wątpliwości, że tak nie jest. Profil ryzyko/korzyść jest niedopuszczalnie niski. Są to (w większości) dzieci, które nie są w stanie samodzielnie wyrazić zgody, są narażone na dość ryzykowne procedury, z bardzo małymi szansami na pomyślny wynik. Międzynarodowe Towarzystwo Badań nad Komórkami Macierzystymi zaproponowało wytyczne dotyczące proponowanych badań klinicznych, oraz ta kombinacja ryzyka, niezweryfikowanych protokołów, niepewnych danych naukowych i złych rokowań zdecydowanie jest niewłaściwa te Zalecenia ISSCR.

Mój pogląd na temat niedawnego badania Dawsona jest taki, że zdecydowano się na ten strzał w ciemności. Nie udało im się – moim zdaniem było to do przewidzenia – ale idźmy dalej. Uważam, że nie powinno być więcej badań klinicznych nad autyzmem, dopóki nie zostaną uporządkowane pewne podstawy out: O co, z biologicznego punktu widzenia, prosimy komórki i skąd będziemy wiedzieć, że to zrobiły To? Musimy dokonać stratyfikacji pacjentów, tak aby do badania kwalifikowali się wyłącznie ci z odpowiednią patofizjologią. Jeśli, powiedzmy, zaledwie 20% pacjentów z autyzmem ma „zaburzenia odporności”, wówczas badanie, w którym biorą udział wszystkie osoby z autyzmem, nie ma szans na uzyskanie znaczących wyników.

Następnie potrzebujemy testów siły działania komórek. Kiedy już będziemy mieć pewność, o co dokładnie ich prosimy, musimy przetestować każdą partię komórek, aby mieć pewność, że nadają się do zamierzonego celu. Jest to obecnie standardowa praktyka w przypadku leków biologicznych i nie ma powodu, abyśmy nie wymagali właśnie tego przed rozpoczęciem leczenia naszych bezbronnych dzieci autystycznych.

Wreszcie, gdy próby będą gotowe do wznowienia, kontrolujmy je odpowiednio, abyśmy mogli się czegoś dowiedzieć bez względu na wynik.

W tych kohortach próbnych prawdopodobnie nie było Grety Thunberg ani Dary McAnulty, ale nie potrzebujemy wybitnych osób, aby nauczyły nas, że życie osób autystycznych jest cenne. Nie należy ich lekceważyć, zwłaszcza ze strony społeczności biomedycznej.