Żmudne wysiłki w kierunku terapii choroby Alzheimera

Ten post jest częścią 3 serii. Można znaleźć część 1 Tutaj i część 2 można znaleźć Tutaj.

Mamy pod ręką leki na wiele przewlekłych chorób człowieka. Badania podstawowe i kliniczne, a także wysiłki przemysłu farmaceutycznego zakończyły się sukcesem w zapewnieniu środków przeciwko wielu chorobom zagrażające zdrowiu choroby przewlekłe, takie jak wysoki poziom cholesterolu, cukrzyca, nadciśnienie i stany zapalne, żeby wymienić tylko: kilka.

Często celem interwencji lekowych są określone szlaki chemiczne, umożliwiające na przykład opracowanie inhibitorów enzymów lub strategii zastępczych. Jednakże w przypadku szeregu przewlekłych chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem poszukiwanie a terapia jak dotąd był mniej skuteczny. Demencja a choroba Alzheimera (AD), najczęstsza przyczyna demencji, stanowi zagrożenie dla nas wszystkich i ogromne obciążenie dla naszych starzejących się społeczeństw. Nawet po około 100 latach badań nadal nie jesteśmy w stanie w zadowalający sposób leczyć, zatrzymać ani wyleczyć tej wyniszczającej choroby mózgu. Trzeba przyznać, że od rozszyfrowania przyczyn choroby do pojawienia się leku na nią na półkach apteki jest bardzo długa. Jest to także wyprawa ryzykowna – szczególnie dla branży farmaceutycznej – która zwykle trwa wiele lat i jest bardzo kosztowna. Jeśli chodzi o AD, rozwój leków nigdy nie był i nadal nie jest napędzany pełnym zrozumieniem choroby, ale przykładowo różnymi chorobami.

hipotezy. Tutaj podsumowuję niektóre kluczowe etapy, które doprowadziły do ​​powstania obecnie zatwierdzonych leków na Alzheimera (które omówiłem bardziej szczegółowo w mojej książce¹).

Zatwierdzono sześć leków na chorobę Alzheimera; kilkadziesiąt jest w fazie opracowywania leków

Kiedy spojrzymy na obecny rurociąg związków i mechanizmy, które są ukierunkowane na określone etapy rozwoju leku (fazy kliniczne 1-3), sama liczba docelowych klas i związków wydaje się przytłaczająca. Leki te można podzielić na grupy i podsumować jako: (1) środki wzmacniające funkcje poznawcze, (2) leki celowane objawy neuropsychiatryczne, (3) czynniki biologiczne modyfikujące przebieg choroby i (4) niewielkie czynniki modyfikujące przebieg choroby Cząsteczki². Od lat 90. XX wieku do chwili obecnej zatwierdzono i stosuje się sześć leków na chorobę Alzheimera, z których cztery uważa się za leki objawowe (ukierunkowany na dwa kluczowe układy neuroprzekaźników) i dwa niedawno zatwierdzone przeciwciała antyamyloidowe uważa się za terapię modyfikującą chorobę (DMT). Chociaż w mieście mówi się obecnie o immunoterapii antyamyloidowej, powinniśmy najpierw spojrzeć wstecz i zobaczyć, gdzie, jak i kiedy tak naprawdę rozpoczęła się terapia choroby Alzheimera.

Leki na Alzheimera ukierunkowane na neurotransmisję cholinergiczną

W skrócie: AD początkowo opisywano jako niedobór neuroprzekaźnika acetylocholiny, o którym wiadomo, że pośredniczy w funkcjach poznawczych. W rzeczywistości zaburzenie neurotransmisji cholinergicznej natychmiast wpływa na procesy poznawcze w ludzkim mózgu i jest wczesną zmianą neurochemiczną w chorobie Alzheimera. Historycznie rzecz biorąc, chociaż szczegółowe badania neurochemiczne pod koniec lat siedemdziesiątych XX wieku były raczej rzadkie, panowała zgoda co do tego, że mierzalne poziomy enzymów syntetyzujących i przekształcających w chorobie Alzheimera zmniejsza się poziom neuroprzekaźników acetylocholiny (acetylotransferazy cholinowej i esterazy acetylocholinowej) oraz że spadkowi temu towarzyszy selektywna degeneracja neurony cholinergiczne. Wszystko to miało sens: pacjenci wykazują znaczną utratę neurotransmisji cholinergicznej, która pośredniczy w funkcjach poznawczych; dlatego AD musi być wyraźnym zaburzeniem związanym z niedoborem neuroprzekaźników.

Choroba Parkinsona (PD) to kolejny taki zespół niedoboru neuroprzekaźnika, w tym przypadku dotyczący neuroprzekaźnika dopamina i zdefiniowanie choroby Parkinsona jako niedoboru dopaminy. Ponieważ chorobę Parkinsona rozwiązano farmakologicznie poprzez zastąpienie neurotransmisji dopaminy (poprzez zastosowanie L-dopy, cząsteczki prekursorowej dopaminy), wydawało się właściwe, aby podążać tą farmakologiczną ścieżką również w leczeniu choroby Alzheimera i suplementować acetylocholinę w celu ustabilizowania jej poziomy. Aby to osiągnąć i zapewnić trwałą aktywność cholinergiczną, badacze w latach 70. zastosowali kilka konkurencyjnych strategii, w tym (1) podanie samej acetylocholiny, (2) dodanie kluczowego enzymu lub cząsteczki prekursorowej wytwarzającej acetylocholinę oraz (3) zmniejszenie rozkład acetylocholiny poprzez hamowanie jej enzymu rozkładającego esterazę acetylocholinową w celu przedłużenia jej działania w mózgu. Dziś wiemy, że inhibitory esterazy acetylocholinowej stworzyły wyścig.

W oparciu o rozstrzygające i powszechnie akceptowane cholinergiczna hipoteza ADza pierwszą terapię uznano zastosowanie inhibitorów esterazy acetylocholinowej. W konsekwencji związek ten otrzymał nazwę 1,2,3,4-tetrahydro-9-akrydynoamina takryna, stał się pierwszym lekiem zatwierdzonym przez FDA do leczenia AD w USA w 1993 r., a nieco później także w Europie. Chociaż w USA w 2013 r. zaprzestano stosowania takryny, wprowadzone później inhibitory esterazy acetylocholinowej Donepezil (zatwierdzony w 1996 r.), rywastygmina (zatwierdzony w 2000 r.) oraz galantamina (zatwierdzone w 2001 r.) są nadal w użyciu.

Jednak po pewnym czasie, gdy leki te znalazły się w zastosowaniu klinicznym, w dużej mierze zgodzili się, że tak właśnie było Lekkie do umiarkowanych objawy objawowe, a inhibitory esterazy acetylocholinowej w rzeczywistości nie były w stanie ich zatrzymać choroba. Nie udało im się także zapobiec postępowi (przejściu) tzw łagodne upośledzenie funkcji poznawczych (MCI) do pełnego AD. W poszukiwaniu dalszych dróg terapeutycznych kolejny rozdział farmakologiczny był tuż za rogiem. Zaczęło się od ukierunkowania na układ neurotransmisji glutaminergicznej.

Hipoteza glutaminergiczna jako podstawa leku na Alzheimera

Inny neuroprzekaźnik centralnie zaangażowany w wyższe funkcje mózgu (uczenie się i pamięć) to aminokwas glutaminian (chemicznie L-glutaminian) wraz z jego receptorami (zwłaszcza tak zwanym typem receptora N-metylo-D-asparaginianu, NMDA). Glutaminian jest składnikiem białek, ale także najobficiej występującym neuroprzekaźnikiem pobudzającym u kręgowców system nerwowy. Ponad 50 lat temu, oprócz jego pobudzającego działania w mózgu za pośrednictwem receptorów, odkryto możliwe neurotoksyczne funkcje tego neuroprzekaźnika. Niezwykle wysokie stężenia glutaminianu w przestrzeni zewnątrzkomórkowej mogą powodować śmierć komórek nerwowych poprzez nadmierną aktywację receptorów NMDA. Nazywa się działanie neurotoksyczne glutaminianu ekscytotoksyczność i stwierdzono, że jest on powiązany z różnymi zaburzeniami neurologicznymi, w tym z ostrą (np. udarem), ale także przewlekłą neurodegeneracją (np. AD).

Na podstawie tych odkryć hipoteza glutaminergiczna AD został sformułowany, a od lat 90. XX wieku receptor glutaminianu typu NMDA stał się istotnym celem farmakologicznym. W rzeczywistości glutaminian i jego receptor NMDA są patofizjologicznie powiązane z bardzo szeroką gamą schorzeń neurologicznych. Narkotyk memantyna, częściowy bloker receptora NMDA („antagonista”), pierwotnie opracowany do leczenia udaru i innych chorób neurologicznych, został zatwierdzony do stosowania w leczeniu choroby Alzheimera w USA w 2003. Chociaż sposób działania memantyny różnił się od opisanego dla inhibitorów esterazy acetylocholinowej, to również okazało się, że ma jedynie ograniczony wpływ kliniczny na niektóre objawy choroby i tylko na część leczonych osoby. Zatem ani ukierunkowanie na układ cholinergiczny, ani glutaminergiczny nie modyfikowało przebiegu choroby; oba wykazywały jedynie objawy objawowe. Minęło kolejnych 18 lat, zanim FDA zatwierdziła w 2021 roku kolejną generację leków na Alzheimera.

Przeciwciała antyamyloidowe są uważane za terapię modyfikującą przebieg choroby

Można sobie wyobrazić ogromne oczekiwania i presję wywieraną na społeczność badaczy choroby Alzheimera w związku z finansowaniem badań agencje, a także polityków zajmujących się nauką, aby zaproponowali przekonujące podejście do DMT w obliczu stale rosnącej liczby przypadków AD zwiększyć. Jednakże, aby opracować DMT na jakąś chorobę, konieczne jest jej pełne zrozumienie. Jest to szczególnie trudne w przypadku choroby, która zaczyna się we wczesnym okresie życia, jest nierozpoznana i musi rozwijać się przez dziesięciolecia, aż pierwsze objawy staną się namacalne i wykrywalne.

W poszukiwaniu DMT duża część badaczy zajmujących się chorobą Alzheimera skupiła się na kluczowych cechach charakterystycznych schyłkowego stadium patologii, takich jak zaburzenia zewnątrzkomórkowe agregaty beta-peptydu amyloidu (płytki) i wewnątrzkomórkowe agregaty tau (splątki), definiując w ten sposób chorobę Alzheimera jako „choroba płytek i splotów”. Wytwarzanie, agregacja i odkładanie amyloidu beta zdefiniowano jako początkowy czynnik wyzwalający działający przed patobiologią tau. Domniemana sekwencja zdarzeń patologicznych, podsumowana w „hipotezie kaskady amyloidowej” z 1992 r. i późniejszych udoskonaleniach, zdefiniowała każdy środek przerywający tę sekwencję jako DMT. Zakładając, że winowajcą jest amyloid, stał się on oczywiście głównym celem interwencji farmakologicznej i spotkał się z największym zainteresowaniem uwaga. Większość podejść opracowanych w ciągu ostatnich 20–30 lat, przełożonych na zastosowania kliniczne, okazała się jednak rozczarowująca. Hamowanie enzymów wytwarzających beta-amyloid nie powiodło się. Zwalczanie procesu agregacji beta amyloidu nie zadziałało. Usunięcie złogów beta-amyloidu poprzez immunizację amyloidem beta (podejście polegające na aktywnej immunizacji) nie zakończyło się sukcesem (lub nie można było go dalej stosować u ludzi ze względu na poważne skutki uboczne). Wreszcie, w wielu przypadkach wstrzyknięcie wielu różnych przeciwciał antyamyloidowych ukierunkowanych na różne biofizyczne formy beta amyloidu było klinicznie nieskuteczne.

Jednakże ostatnio w przypadku dwóch takich przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko amyloidowi beta (lekanemab I donanemab; bierna immunizacja) opisano umiarkowane, ale znaczące efekty kliniczne w opóźnianiu pogorszenia funkcji poznawczych w przypadku AD o wczesnym początku. Jedna część społeczności osób chorych na Alzheimera z radością przyjęła te pierwsze pozytywne wyniki kliniczne stosowania antyamyloidu przeciwciała – chociaż są one raczej niewielkie – a niektórzy mogą nawet interpretować je jako ostateczny dowód hipoteza kaskady amyloidowej. Inne części tej dziedziny pozostają bardzo sceptyczne, biorąc pod uwagę statystycznie obliczono minimalne skutki jako istniejące klinicznie nieistotne, poza możliwymi poważnymi skutkami ubocznymi i kosztami. Pole jest bardzo podzielone.

Faktem jest jednak, że lekanemab uzyskał już aprobatę w 2023 roku i wkrótce oczekiwane jest zatwierdzenie donanemabu przez FDA. Poprzednie przeciwciało antyamyloidowe zwane aducanumab uzyskała wysoce kontrowersyjną zgodę w USA już w 2021 r., ale nie uzyskała zgody w Europie; od 2022 r. jest nadal dostępny, ale producent nie jest już poważnie promowany. Podsumowując, obecnie na półkach aptecznych w USA znajduje się łącznie sześć leków na Alzheimera dostępne, uzupełnione skojarzonym zastosowaniem inhibitora esterazy acetylocholinowej (np.donepezil) i memantyna. Czas pokaże, czy niedawno zatwierdzone przeciwciała antyamyloidowe rzeczywiście udowodnią to, na co wielu liczy. W każdym razie nadal podążamy wyboistą drogą w kierunku opracowania skutecznej i przekonującej terapii AD, drogą pełną przeciwnego wiatru i wielu niespodzianek.